치매약물

 

유경진 약사
서울아산병원 병동약국

우리나라도 이미 2000년 65세 이상의 노인 인구가 차지하는 비율이 7%를 넘는 고령화 사회에 접어들면서, 2020년경에는 노인 인구가 전 인구의 14% 이상을 차지하는 고령사회로 진입할 것으로 전망된다. 치매 환자의 빈도는 60~64세에서는 1% 이하이나, 나이가 증가함에 따라 85세 이상에서는 24~33%까지 증가한다. 따라서 수명이 연장됨에 따라 치매가 주요 건강 문제로 대두되고 있다.

원인
치매의 원인으로는 혈관성 치매, 혼합형 치매, 루이소체 치매 등으로 다양하나, 알츠하이머형 치매가 대부분을 차지한다. 1907년 독일 의사인 Alois Alzheimer에 의해 최초로 발견된 알쯔하이머병은, 뇌세포가 죽은 후에 생기는 plaques, tangles와 같은 현미경학적 변화를 보인다. 그러나 이들은 뇌의 깊은 조직에서 생기기 때문에 환자의 증상과 과거력을 통해 진단할 수 있다. Plaques는 amyloid라고 불리우는 단백질로 이루어져 있는데 β-amyloid라는 이상 단백질이 축적되어 뇌세포의 죽음에 관여한다고 생각하고 있다.

약물요법

지난 20년간 알쯔하이머병에 대해 알려지면서 여러 약물들이 개발되었다. 현재까지 알쯔하이머병 치료 약물로 적어도 60가지의 약물이 개발되었거나 개발 중이다. 현재 사용중인 약물은 cholinergic function을 증가시키는 약물, free radical의 합성을 감소시키는 약물, anti-inflammatory agents, oestrogens, Ginkgo biloba를 포함한 천연물로 나뉠 수 있다. 또한 β-amyloid의 작용을 막는 gamma secretase inhibitor, vaccine도 개발 중에 있다.
알쯔하이머병은 plaques와 tangles가 축적되어 각성 및 학습능력에 관련된 cholinergic neurons이 손상, 인지기능이 감소되게 된다. 따라서 알쯔하이머병의 치료는 이러한 choline 성분의 부족을 해소하는데 집중되고 있다. 파킨슨 병의 경우 dopamine agonist로 dopamine의 불균형을 치료하는 것처럼, 알쯔하이머병도 cholinergic agonist로 치료 할 수 있을 것으로 생각했었다. 따라서 예전 약물치료는 muscarinic agonists, acetylcholine releasing agents, acetylcholine precursors(예, lecithin, choline) 등에 집중되어 있었다. 하지만 이들 약물은 점진적으로 신경세포가 죽는 알쯔하이머병과는 달리 작용시간이 짧아 한계점이 있었다.

•Anticholinesterases

현재 치매의 표준요법으로 쓰이며, catabolic enzyme인 acetylcholinesterase(이하 AChE)를 저해함으로써 acetylcholine(이하 ACh)의 작용을 증가시킨다. ACh는 choline acetyltransferase에 의해 cholinergic neurons에서 생성되어 vesicle안에 있다가 depolarization 되면서 presynaptic cell로부터 방출된다(그림 1). 방출된 ACh는 pre- 또는 postsynaptic cell의 muscarinic, nicotinic receptor와 반응하게 되는데, postsynaptic cell과 반응하여 activation을 유도한다. ACh가 synaptic cleft에 방출되면 AChE에 의해 acetate와 choline으로 빠르게 가수분해된다. 따라서 AChE inhibitor는 AChE를 저해함으로써 ACh가 synaptic cleft에 머무는 시간을 지연시켜 muscarinic receptor와 반응할 수 있도록 유도한다.



Cholinesterase는 ACh를 분해하는 AChE와, ACh 뿐만 아니라 다른 choline esters도 분해하는 butyrylcholinesterase가 있다. Butyrylcholinesterase의 역할은 아직 알려져 있지 않으나 저해시 알쯔하이머병 개선에 도움이 된다. 현재 FDA 승인을 받은 cholinesterase inhibitor는 tacrine, donepezil, rivastigmine, galantamine이 있다. Cholinesterase inhibitors는 약물마다 pharmacological profile, AChE와 butyrylcholinesterase에 대한 affinity 등에서 차이가 많다(표 1). Donepezil과 galantamine은 butyrylcholinesterase에 비해 AChE에 1000배, 50배 선택성을 가지는 반면, rivastigmine은 두 효소에 대해 비슷한 affinity를 갖는다.

1) Tacrine (Cognex�)

1993년 처음으로 FDA 승인을 받은 약물이나, 짧은 반감기와 간독성(50%) 때문에 현재 사용하고 있지 않다. Non-competitive, irrevesible하게 AChE와 butyrylcholinesterase 모두 저해한다.

2) Donepezil (Aricept�)

1996년 두번째로 FDA 승인 받은 약물이다. 반감기가 길어 하루 한 번 투약 가능한 잇점이있으며 현재 가장 많이 사용되고 있는 reversible cholinesterase inhinitor이다. Tacrine과 같은 간독성이 없으나 오심, 구토, 설사를 유발할 수 있다. 1일 1회, 1회 5mg씩 취침전 임상적 반응을 얻기 위해 적어도 1달 동안 정상상태가 될 때까지 투여하며, 1달 동안 임상적 반응을 평가한 후 10mg까지 증량할 수 있다. 최대 투여량은 10mg이며 10mg 이상의 임상데이타는 없다. 투여 중단시 서서히 효과가 감소하며 갑작스러운 투여중단에 의한 반동효과는 나타나지 않는다.

3) Rivastigmine (Exelon�)

2000년 세번째로 FDA 승인 받은 pseudoirreversible inhibitor이다. Cholinesterase를 저해하지만, 이 효소에 의해 대사를 받아 반감기가 상대적으로 짧은 약물이다. 1.5㎎씩 1일 2회 최소 2주동안 투여후에 내성이 좋으면 용량을 3㎎씩 1일 2회로 증량할 수 있다. 연이은 증량은 4.5㎎을 1일 2회 투여하고 내성이 좋다면 최소 2주 투여후에 그 다음은 6㎎씩 1일 2회로 증량할 수 있다(최대용량 12mg/day). 부작용(오심, 구토, 복통 혹은 식욕감퇴 등)이나 체중감소가 관찰되면 하나 혹은 그 이상 용량을 누락시켜 볼 수 있다. 하지만 부작용이나 체중감소가 지속되면 1일 용량을 이전의 양호한 내약성을 보인 용량으로 감소시키도록 한다.

4) Galantamine (Reminyl�)

2001년 네번째로 FDA 승인 받은 약물이다. 다른 aniticholinesterase와는 달리 daffodil로부터 추출된 alkaloid이다. Reversible, competitive하게 AChE와 butyrylcholinesterase를 저해한다. 또한 nicotinic receptor의 positive allosteric modulator로서 acetylcholine의 반응을 증대시킨다. 1일 2회, 아침, 저녁 식사와 함께 복용하며, 초기 4주 동안 1일 2회, 1회 4mg을 분할 투여한다. 유지용량으로 4주 이후 1일 2회, 1회 8mg을 투여한다. 임상적 유익성 및 내약성 등을 평가한 후 최대 투여량인 1일 24mg까지 증량할 수 있다. 1일 24mg에 내약성이 좋지 않거나 향상된 반응이 나타나지 않는 환자의 경우 1일 16mg으로 감량을 한다.
이밖에 개발중인 약물로 dichlorvos의 pro-drug로 irreversible organophosphorus inhibitor인 metrifonate가 있다. Cholinesterase inhibitor(이하 AchEIs)는 같은 계열끼리 함께 복용시, 상가작용보다 부작용이 더 심하게 나타나므로 함께 복용하지 않는다. 치료 기간에 대해 논란이 많으나 치료 반응이 없을 때까지 유지하는 것을 원칙으로 한다. 대부분의 연구는 placebo group에 대한 윤리성 때문에 6개월간 관찰되었으나, 4년간 약효가 지속되었다는 연구 결과도 보고된 바 있다. 특정 환자가 특정 약물에 잘 반응한다는 자료는 없으며, AChEI 간의 switching에 대한 효율성의 근거도 아직 없다. 대개 한 약물에 부작용 발생시 약물을 전환하게 되며, washout period 없이 전환 가능하다. AChEIs 간의 약효에 대해서는 30개가 넘는 randomized, double-blind clinical trial이 시행되었다. 그 결과 약물간의 유의성 있는 차이는 없었다.
AChEIs는 비교적 안전한 약물로서 주로 소화기계 부작용을 야기한다. 이러한 부작용은 주로 저용량으로 시작하여 천천히 증량함으로써 줄일 수 있으며, 치료 시작시와 steady-state에 도달하기 전에 용량 증가시 많이 나타난다. 또한 약물의 흡수 속도에 따라 부작용 빈도가 달라진다. Rivastigmine과 galantamine과 같은 짧은 반감기의 약물의 경우, 빠르게 흡수되어 cholinergic side effect를 일으킬 수 있다. 음식과 병용시 흡수를 지연시켜 이러한 부작용의 발생 빈도를 낮출 수 있다. Donepezil의 경우는 반감기가 길어 음식과 병용투여 할 필요가 없다.

 

Glutamate Receptor Antagonists
Memantine (Ebixa�)
2004년 FDA 승인 받은 glutamate antagonist이다. Glutamate는 흥분성 신경전달 물질로서 excitatory synapses의 70%를 조절한다. Glutamate receptor 중의 하나인 N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor는 neuroplasticity와 memory formation에 중요 역할을 한다. 알쯔하이머병의 경우 glutamate에 의해 NMDA receptor가 과도하게 activation되어 신경퇴행성 변화를 야기한다고 추측된다. 따라서 NMDA antagonist를 투여하여 glutamate로 인한 neurotoxicity를 막고자 함이다. 기존 AChEIs는 경등도, 중등도 치매에 적응증이 되는 반면, memantine은 중등도 내지 중증의 치매에 사용 가능하다. 부작용 발생 위험을 최소화하기 위해 치료는 1일 5mg부터 시작하여 처음 3주간에 걸쳐 다음과 같이 증량한다. 첫 주에는 1일 5mg (아침에 1/2정), 둘째주에는 1일 10mg (1/2정씩 1일 2회), 셋째주에는 1일 15mg (아침에 1정, 저녁에 1/2정)을 투여한다. 4주째부터는 유지용량으로 1일 20mg (1정씩 1일 2회)을 투여 할 수 있다.

Vitamins, Antioxidants, Ginkgo Biloba
Free radical은 신경세포 사멸 초기에 중요한 역할을 하는 것으로 추측된다. 알쯔하이머병환자의 뇌에 oxidative stress와 free radical이 축적되어 있다는 가설 하에 항산화제가 사용되기도 한다. 주로 α-tocopherol (vitamin E)이 사용된다. 고용량의 vitamin E (2000IU/day)가 사용되었으나, 최근 400IU/day 이상의 고용량 사용시 mortality가 증가하였다는 분석 결과가 나왔다. 따라서 vitamin E를 투여하지 않거나 400IU/day 미만으로 사용하기도 한다.
Ginkgo biloba는 항산화 작용과 함께, β-amyloid의 응집을 막아준다. 비록 효과는 미약하나 대부분 안전한 제형으로, OTC 약물로 시판된다.

Anti-inflammatory Drugs
NSAIDs를 장기간 사용시 알쯔하이머병의 발생율이 적었다는 연구결과가 있었다. 작용기전은 명확히 밝혀져 있지 않으나 cyclooxygenase 2 (COX 2)가 결정적 역할을 하는 것으로 보인다. 알쯔하이머병 환자의 경우 COX 2의 activity가 증대되어 있으며, 증상의 심각도는 COX 2 activity와 β-amyloid 발현과 연관되어 있다. 그동안 수많은 anti-inflammatory drug이 알쯔하이머병 치료에 시도되었다. 지용성을 띄는 prednisolone의 경우, 몇 년간 투여시 별 효과가 없었다. 강력한 NSAID인 diclofenac과 indomethacin도 효과에 비해 부작용이 더 크게 나타났다. 이러한 결과는 COX의 저해가 신경세포가 이미 죽어버린 진행된 알쯔하이머병의 증상치료에는 별다른 효과가 없음을 의미한다. NSAIDs의 작용기전으로는 COX를 저해하는 기전과는 별도로, APP를 neurotoxic한 산물로 만드는 gamma secretase의 활성을 감소시키며, free radical scavenger로 작용하기 때문으로 추측된다.

Chelating Agents
나이가 들어감에 따라 뇌에 zinc나 copper 같은 중금속들이 증가하여 β-amyloid의 응집을 촉진, plaques의 축적을 야기한다. 또한 이러한 중금속들은 신경세포의 oxidative damage를 야기하는 hydrogen peroxide의 생성을 야기한다. 따라서 cliquinol 같은 chelating agents를 사용하여 zinc와 copper를 제거, 알쯔하이머병의 인지기능을 향상시킬 수 있을 것이라 생각되고 있다.

Oestrogens
Oestrogens는 폐경기 이후 여성의 알쯔하이머병의 발생을 줄일 수 있다고 여겨진다. 이는 hippocampal dendrites를 보호하며, choline acetyltransferase의 activity를 증가시킨다. 또한 항산화작용을 포함한 neuroprotective effect도 있는 것으로 생각된다. Non-selective steroidal oestrogens 보다는 central oestrogen receptor에 대해서만 선택적으로 작용하는 selective oestrogen receptor modulators (SERMs)가 선호된다.

Secretase Inhibitors
Beta, gamma secretase가 APP로부터 β-amyloid(이하 Ab)를 만들어 낸다. 따라서 이러한 효소를 저해함으로써 알쯔하이머병의 진행을 막을 수 있다고 생각된다. 또한 non-amyloidogenic product를 생성하는 alpha secretase의 activity를 증가시키는 것도 도움이 될 수 있다.

Cholesterol-lowering Drugs
Cholesterol의 증가가 Ab의 합성을 촉진시켜 알쯔하이머병을 야기할 수 있다고 생각되어 진다. 따라서 이론상으로 cholesterol을 낮추는 statins를 투여할 수 있으며, statins은 항염작용도 있는 것으로 기대되기도 하다.

Vaccines
Vaccine에 대한 UK에서의 1상 임상시험에서는 안전하였으나, Europe의 연구에서는 5%의 환자들에게서 meningoencephalitis가 발생하여 임상시험이 중단되었다. T-cell activation 없이 Ab에 대해 면역반응을 유도하는 연구들이 현재 진행 중에 있다.